先天性肌营养不良 CRISPR基因编辑接连攻克两种遗传性肌营养不良症
1、无需基因突变，治疗先天性肌营养不良1A型
先天性肌营养不良1A型（MDC1A），是肌营养不良症的一种，属于遗传性消耗疾病，因编码层黏连蛋白α2的 LAMA2 基因发生突变导致，之前的研究表明，增加编码层黏连蛋白α1（LAMA1）的表达，可以帮助缓解该疾病小鼠模型的症状，但由于LAMA1基因较大，递送LAMA1基因的常规基因治疗方法难以实现。
2025年7月24日，加拿大多伦多儿童病医院 Ronald D. Cohn 团队在 Nature 杂志发表了题为：A mutation-independent approach for muscular dystrophy via upregulation of a modifier gene 的最新论文。
研究人员使用CRISPR-dCas9技术，通过AAV9型病毒载体递送，激活LAMA1基因，从而上调了Lama1蛋白的表达，MDC1A疾病模型小鼠在接受这种治疗后，能够预防肌肉消耗和麻痹症状，而且该方法能够帮助已经出现肌营养不良症状的小鼠恢复部分肌肉功能。
总的来说，这些数据证明了CRISPR-dCas9介导的上调 Lama1 蛋白的方法是可行的，而且有明显的治疗益处，这表明无需引入基因突变，即可对先天性肌营养不良1A型（MDC1A）患者进行治疗。而且该方法对多种疾病调节基因具有广泛的适用性，并且可以作为许多先天性遗传疾病和后天性疾病的治疗策略。
2、对CRISPR/Cas9治疗杜氏肌营养不良的长期观察
2025年2月份，美国杜克大学的研究人员在国际顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志发表了题为：Long-term evaluation of AAV-CRISPR genome editing for Duchenne muscular dystrophy 的研究论文。
该研究使用CRISPR/Cas9基因编辑技术，直接删除导致杜氏肌营养不良症的基因突变位点附近的碱基，产生缩短版的抗肌萎缩蛋白，成功恢复部分肌肉能力。实验还表明，一次注射，效果可持续一年以上。
杜氏肌营养不良症（DMD）是一种发病率相对较高的单基因疾病，由X染色体上编码抗肌萎缩蛋白基因（dystrophin）突变所致，是治疗性基因组编辑的热门候选者。最近有几个在DMD的临床前模型中进行基因组编辑的研究报道，然而，这些基因组编辑方法的长期持久性和安全性尚未得到解决。
由于dystrophin基因巨大，有多达79个外显子，因此直接递送正确编码的dystrophin基因的治疗方式行不通。
该研究另辟蹊径，使用CRISPR/Cas9基因编辑技术，直接删除突变位点附近的碱基，产生缩短版的抗肌萎缩蛋白，依然可以恢复部分肌肉能力。
本项研究显示，通过静脉单次注射AAV8装载的CRISPR后，基因组编辑效果在肌营养不良症的小鼠模型中可持续长达1年的时间。此外，在此期间抗肌萎缩蛋白表达的恢复得以维持。
这项研究还表明AAV-CRISPR在给予成年小鼠治疗时具有免疫原性，然而，通过治疗新生小鼠可以避免体液和细胞免疫反应。尽管存在对Cas9的宿主反应和持续的非预期的基因组修饰，但AAV-CRISPR具有良好的耐受性，长达1年时间，且没有毒性迹象。
该研究进一步确定了永久性基因校正作为DMD和潜在其他疾病的治疗方法的可行性。未来的研究应侧重于通过优化递送和基因编辑策略来提高整体编辑效率和增加预期基因修饰的比例（减少脱靶效应）。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1430-x
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0344-3
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